Investigación

Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona han descubierto que los microexones, unos pequeños fragmentos de material genético, juegan un papel fundamental en la función del páncreas y ayudan a mantener los niveles de glucosa en sangre, por lo que pueden constituir una nueva diana terapéutica para tratar la diabetes.

La investigación, que publica este jueves la revista "Nature Metabolism", ha revelado que las alteraciones en la regulación de los microexones alteran los niveles de glucosa en la sangre y posiblemente contribuyen a la predisposición humana a la diabetes tipo 2.

El trabajo lo han dirigido los profesores de investigación del CRG Manuel Irimia y Juan Valcárcel, que han explicado que los microexones se encuentran en más de cien genes, incluidos los que son vitales para la secreción de insulina y el riesgo de sufrir diabetes tipo 2.

"Los microexones esculpen las superficies de las proteínas de forma altamente precisa, similar a la realización de microcirugía. Este mecanismo puede explotarse para buscar posibles nuevas dianas terapéuticas y tratar la diabetes tipo 2 con alta precisión", ha señalado Irimia.

La investigación, que ha contado con financiación de la Fundación La Caixa, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes (EFSD) y el Programa Europeo de Investigación en Diabetes de Lilly, ha partido de los últimos hallazgos sobre los microexones.

Con sólo una longitud que oscila entre los 3 y los 27 nucleótidos, los microexones son mucho más cortos que otros exones, cuyo tamaño medio es de alrededor de 150 nucleótidos.

Según los investigadores, la existencia de microexones en muchas especies distintas, desde moscas hasta mamíferos, sugiere que tienen una función importante porque han sido conservados por la selección natural durante cientos de millones de años.

En los seres humanos, la mayoría de microexones están en las células neuronales, donde son cruciales para el desarrollo de fotorreceptores, un tipo de neurona de la retina.

También se ha demostrado que las alteraciones en la actividad de los microexones son comunes en los cerebros de personas con autismo, lo que sugiere que los pequeños fragmentos de genes juegan un papel importante en las características clínicas de esa condición.

Ahora, los investigadores del CRG han descubierto que los microexones también se encuentran en otro tipos de célula que lleva a cabo funciones altamente especializadas dentro de tejidos y órganos complejos: las células endocrinas en el páncreas, donde se produce la hormona insulina.

El descubrimiento se llevó a cabo mientras el equipo estudiaba la biología de los islotes pancreáticos y el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre.

Según los investigadores, el hallazgo está en línea con la idea de que las células de los islotes pancreáticos han evolucionado tomando prestados mecanismos reguladores de las células neuronales.

De los más de cien microexones de islotes pancreáticos hallados en este trabajo, la mayoría se localizaron en genes críticos para la secreción de insulina o relacionados con el riesgo de sufrir diabetes tipo 2.

Los investigadores comprobaron que los microexones tienen un papel clave en el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre.

Para comprender mejor el impacto de los microexones de los islotes, llevaron a cabo diversos experimentos utilizando células beta humanas cultivadas en el laboratorio, así como experimentos in vivo y ex vivo con ratones, y descubrieron que la represión de microexones individuales alteraba la secreción de la insulina en las células beta.

Los investigadores también estudiaron datos genéticos y de transcripción de ARN procedentes de personas con y sin diabetes para explorar posibles vínculos entre los microexones y los trastornos metabólicos.

Así, encontraron que las variantes genéticas que afectan a la inclusión de microexones están relacionadas con variaciones en los niveles de glucosa en la sangre en ayunas y también con riesgo de sufrir diabetes tipo 2.

También hallaron que los pacientes con diabetes tipo 2 tienen niveles más bajos de microexones en sus islotes pancreáticos.

"Mostramos que los microexones de los islotes juegan un papel importante en el mantenimiento de la glucosa, lo que podría contribuir a la predisposición a la diabetes tipo 2. Por esta razón, los microexones pueden constituir dianas terapéuticas innovadoras para tratar las células beta disfuncionales en la diabetes tipo 2", ha resumido el investigador del CRG Jonas Juan Mateu.

Aunque el trabajo muestra la importancia de los microexones en los islotes pancreáticos, los científicos siguen sin determinar su impacto preciso durante el desarrollo del tejido porque les falta información de los mecanismos que explican cómo cada microexón individual altera la función de la proteína y afecta a las funciones claves en las células de los islotes.

"Menos de 10 años después de informar por primera vez sobre su existencia, estamos viendo cómo los microexones son elementos clave que modifican la forma en que las proteínas interactúan entre ellas en células con funciones que requieren un alto grado de especialización, como la liberación de neurotransmisores o insulina y la transducción de luz", ha resaltado Irimia.

"Ahora, esperamos que las mutaciones en los microexones nos conduzcan a enfermedades cuyas causas genéticas todavía no hemos entendido. Estamos empezando a buscar estas mutaciones en pacientes con trastornos del neurodesarrollo y metabólicos, así como retinopatías, para después idear posibles intervenciones para tratarlas", ha concluido el investigador.